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Alterazioni genetiche ed epigenetiche della regione cromosomica 11p15.5 nelle neoplasie e sindromi da eccesso di crescita tessutale
Riccio Andrea Professore associato (Seconda Università
di Napoli)(ospite)
Pedone Paolo V. Ricercatore
(Seconda
Università di Napoli)(ospite)
Vernucci Maria Dottorando Genetica Cellulare e Molecolare
(1996)
Cerrato Flavia Borsista CEOS-CNR
Il nostro gruppo studia il ruolo dei geni "imprinted" della
regione cromosomica umana 11p15.5 nelle neoplasie e nelle
sindromi da eccesso di crescita tessutale. Nel corso degli
ultimi anni i risultati da noi ottenuti ha nno permesso
di dimostrare un aumento del numero di copie attive del
gene IGF2 nei rabdomiosarcomi umani, come conseguenza della
duplicazione della copia allelica attiva di questo gene
o della riattivazione dell'allele "imprinted". E' stato
dimostrato, inoltre, che la riattivazione dell'allele "imprinted"
di IGF2 è un evento comune a diverse sindromi, aventi in
comune l'ipertrofia di una parte del corpo. Esperimenti
effettuati su linee cellulari coltivate hanno, poi, dimostrato
che la perdita dello stato di "imprinting" di IGF2 può essere
causata da una modificazione epigenetica influenzabile dalle
condizioni di coltura e che gli istoni associati all'allele
"imprinted" ed a quello attivo del gene H19 sono differenzialmente
acetilati. Infine, lo studio di un modello di cancerogenesi
epatica sperimentale ha dimostrato che l'espressione dei
geni Igf2 e H19 è attivata durante lo sviluppo dei tumori
fin dalle fasi precoci e che un enhancer posto al 3' di
H19 è necessario per l'attivazione di questi geni nei tumori
epatici.
We study the role of the imprinted genes located on
human chromosome 11p15.5 in cancer and overgrowth syndromes.
In the last few years, we demonstrated that the number of
active IGF2 alleles increases in human rhabdomyosarcomas,
as a consequence of duplication of the active allele or
derepression of the imprinted allele. Furthermore, the reactivation
of the imprinted IGF2 allele was shown to be an event common
to several syndromes characterised by tissue hypertrophy.
Experiments performed with cultured cells demonstrated that
the loss of the imprintig status of the IGF2 gene can be
caused by an epigenetic modification induced by specific
tissue culture conditions. In addition, the histones associated
with the imprinted and active alleles of the H19 gene are
differentially acetylated. The study of an experimental
model demonstrated that Igf2 and H19 are activated in the
early stages of liver carcinogenesis and that an enhancer
element located 3' of the H19 gene is necessary for the
activation of these two genes in the liver tumors.
Pedone, P.V., Pikaart, M.J., Cerrato, F.,
Vernucci, M., Bruni, C.B. and Riccio, A. "Role of histone
acetylation and DNA methylation in the maintenance of the
imprinted expression of the H19 and Igf-2 genes" FEBS Letters.
458, 45-50 (1999).
Maria Pia Sperandeo, Paola Ungaro, Maria Vernucci, Paolo
V. Pedone, Flavia Cerrato, Lucia Perone, Stefano Casola,
Maria Vittoria Cubellis, Carmelo B. Bruni, Generoso Andria,
Gianfranco Sebastio and Andrea Riccio. "Relaxation of Insulin-like
Growth Factor 2 imprinting and discordant methylation at
KvDMR1 in two first-cousins affected by Beckwith-Wiedeman
and Klippel-Trenaunay-Weber syndromes" Am. J. Hum. Genet.
66, 841-847
(2000).
Casola S., Pedone P.V., Cavazzana A.O., Basso G., Luksch
R., d'Amore E.S.G., Carli M., Bruni C.B. and Riccio A. Expression
and parental imprinting of the H19 gene in human rhabdomyosarcoma.
Oncogene 14:1503-1510 (1997).
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